一、引言
免疫检查点是维持免疫应答稳态的核心分子，分为调控 T 细胞等的 “适应性免疫检查点” 与调控巨噬细胞等的 “天然免疫检查点”。信号调节蛋白 α（SIRP-α/CD172A）作为关键天然免疫检查点，通过与配体 CD47 结合构建 “别吃我” 信号通路 —— 生理状态下保护健康细胞免被过度吞噬，肿瘤细胞却劫持该通路逃避免疫清除。近年来，针对 SIRP-α/CD47 轴的阻断策略，为传统治疗无效的肿瘤提供了新方向，本文将聚焦其分子特征、肿瘤逃逸机制及阻断研究进展。
二、SIRP-α/CD172A 的分子特征与表达规律
2.1 分子结构：含 “抑制开关” 的免疫受体
SIRP-α 是 Ⅰ 型跨膜糖蛋白，核心结构分三部分：胞外区含 1 个 IgV 结构域（与 CD47 结合关键区域）和 2 个 IgC2 结构域；跨膜区带正电荷精氨酸残基，参与信号初调；胞内区含 2 个 ITIM 基序，是抑制功能的 “核心开关”—— 结合 CD47 后，ITIM 酪氨酸残基磷酸化，招募 SHP-1/2 磷酸酶抑制细胞活化。其编码基因PTPNS1定位于 20p13，存在多种剪接异构体，调控抑制活性的组织特异性。
展开剩余78%2.2 表达分布：髓系细胞为主，神经组织为辅
SIRP-α 表达具有强细胞特异性：主要高表达于单核细胞、巨噬细胞（含肿瘤相关巨噬细胞 TAM）、中性粒细胞及髓系树突状细胞，直接关联吞噬功能；神经元细胞也有表达，推测参与神经免疫稳态，但机制未明；而 T 细胞、B 细胞等适应性免疫细胞中低表达或不表达，使其成为区别于 PD-1 等靶点的独特天然免疫检查点。
配体 CD47 则广泛分布于人体细胞表面，肿瘤细胞（如急性髓系白血病、肺癌、结直肠癌）常异常高表达 CD47，形成过度 “别吃我” 信号，为靶向治疗提供特异性基础。
三、SIRP-α/CD47 轴：肿瘤免疫逃逸的核心通路
3.1 生理功能：守护吞噬稳态的 “保护信号”
正常状态下，SIRP-α/CD47 轴是巨噬细胞的 “刹车系统”：健康细胞 CD47 与巨噬细胞 SIRP-α 结合，激活 ITIM-SHP-1/2 信号，抑制 PI3K-AKT 等吞噬相关通路，避免红细胞、自身组织细胞被误吞噬，维持组织完整性，例如保护红细胞不被脾脏巨噬细胞过度清除。
3.2 肿瘤逃逸：被劫持的 “免疫盾牌”
肿瘤细胞通过强化 SIRP-α/CD47 轴实现逃逸：一是高表达 CD47，临床显示肿瘤组织 CD47 表达远高于正常组织，且高表达与患者预后差相关（如 AML 细胞 CD47 是正常造血干细胞的 3-5 倍）；二是 “别吃我” 信号主导吞噬调控，肿瘤 CD47 与 M2 型 TAM 的 SIRP-α 高效结合，持续抑制吞噬，同时分泌 IL-10 等诱导巨噬细胞极化，上调 SIRP-α 形成 “抑制循环”；三是间接削弱适应性免疫，受抑巨噬细胞抗原提呈能力下降，无法激活 CD8⁺T 细胞，形成双重逃逸。
四、SIRP-α/CD47 轴的阻断策略与研究进展
4.1 抗 SIRP-α 单克隆抗体
通过结合 SIRP-α 的 IgV 结构域，阻断其与 CD47 结合或诱导 SIRP-α 降解。临床前研究中，某抗 SIRP-α 人源化抗体在小鼠结直肠癌模型中，使巨噬细胞吞噬活性提升 40%-60%，联合抗 PD-1 抗体时肿瘤消退率翻倍，且无明显血液毒性，优势在于靶向性强、安全性高。
4.2 抗 CD47 单克隆抗体
结合肿瘤 CD47 阻止其与 SIRP-α 结合，部分抗体还可通过 ADCP 招募巨噬细胞吞噬肿瘤。多款药物进入 Ⅰ/Ⅱ 期临床，如某候选药在复发难治性 AML 中，单药 ORR 达 35%，联合阿扎胞苷时 ORR 升至 58%；但需注意，红细胞 CD47 可能被结合引发短暂贫血，需优化抗体降低毒性。
4.3 双特异性 / 融合蛋白
双特异性分子如 “抗 SIRP-α- 抗 CD20” 双抗，可靶向 B 细胞淋巴瘤 CD20 与巨噬细胞 SIRP-α，增强吞噬；“抗 CD47 - 抗 PD-L1” 双抗则协同激活巨噬细胞与 CD8⁺T 细胞，小鼠肺癌模型中肿瘤抑制率超 80%。SIRP-α-Fc 融合蛋白通过 Fc 段增强与 CD47 结合，竞争性阻断通路，且无效应功能，降低正常细胞损伤，联合化疗在实体瘤模型中使肿瘤缩小 65%-70%。
五、影响阻断效果的关键因素与小结
5.1 核心影响因素
肿瘤内在因素中，CD47 高表达患者更敏感，M1 型巨噬细胞比例高的肿瘤疗效更优，血液肿瘤响应快于实体瘤；宿主因素中，老年或慢性炎症患者髓系细胞活性低，肠道菌群失衡会上调巨噬细胞 SIRP-α，降低药物疗效。
5.2 小结
SIRP-α/CD172A 是肿瘤免疫逃逸的关键 “天然关卡”，相关阻断策略在临床前及早期临床中展现出抗肿瘤潜力。未来需优化药物降低毒性、筛选生物标志物、开发联合方案，推动该靶点成为肿瘤免疫治疗的重要补充，为更多患者带来希望。
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